张辰宇-细胞外RNA与第三代体内自组装RNAi药物递送系统
2026年8月19日，Moderna与默沙东联合宣布，双方合作研发的个性化mRNA癌症疫苗intismeran autogene（V940/mRNA-4157）在针对高危黑色素瘤的III期INTerpath-001试验中达到主要终点。消息公布后，Moderna美股盘前股价飙升逾80%。这是全球首个在III期临床试验中取得阳性结果的个体化新抗原疗法，也是mRNA技术平台在肿瘤治疗领域的首次III期验证。
从mRNA分子被发现的1961年，到2023年诺贝尔生理学或医学奖授予mRNA疫苗技术奠基人，这条技术路线走过了超过六十年的历程。而治疗性癌症疫苗的探索更为久远——默沙东肿瘤早期开发负责人Jane Healy在结果公布前曾表示，“人们以这样或那样的方式追求这一方向已逾百年”。2026年8月19日这天，两者在黑色素瘤领域交汇。
从实验室概念到III期临床：一条跨越三十年的验证之路
mRNA作为药物的构想最早可追溯至1990年，威斯康星大学Wolff等首次报道将mRNA注射至小鼠骨骼肌可表达相应蛋白质。1995年前后，mRNA作为癌症疫苗的动物实验报告开始出现。但彼时mRNA分子的不稳定性和免疫原性问题使其长期被视为“不可能成药”的技术路径。
转折发生在2005年，宾夕法尼亚大学的科学家发现修饰mRNA的尿苷酸可抑制细胞炎症反应，mRNA首次被证明具备足够稳定性。2010年，Moderna在剑桥市成立，以癌症疗法为起点，试图将这一技术推向临床。公司早期技术来源之一，是哈佛大学教授Derrick Rossi成功使用修饰后的mRNA将人体细胞转化为干细胞的研究。
2018年12月，Moderna登陆纳斯达克，以超6亿美元融资额创下当时美股史上最大生物科技公司IPO记录。彼时公司成立已八年，尚未有任何产品获批上市。mRNA技术的商业化前景，在当时仍充满不确定性。
INTerpath-001：从II期49%风险降低到III期统计显著
INTerpath-001是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球性III期试验，共纳入1,137名经手术完整切除的高危黑色素瘤患者（IIB至IV期），按2：1比例随机接受intismeran联合Keytruda治疗或Keytruda单药治疗。试验达到无复发生存期（RFS）主要终点及无远处转移生存期（DMFS）关键次要终点，两项终点均具有统计学显著性和临床意义。联合疗法安全性与此前研究一致，未观察到新的安全性信号。
此次结果建立在先前II期KEYNOTE-942研究基础之上。据公开信息，该II期研究五年随访数据显示，intismeran联合Keytruda相比Keytruda单药可将死亡或复发风险降低49%，远处转移或死亡风险降低59%。花旗分析师此前预计，若III期试验RFS风险比不高于0.72即为“积极”，若低于0.65则属“明确胜出”；Jefferies分析师则认为风险比在0.5至0.8之间“应具有意义”。目前具体风险比数据尚未披露，试验将继续随访总生存期终点。
该疫苗针对每位患者肿瘤的特异性基因突变“指纹”定制，每个疗程包含编码最多34种新抗原的合成mRNA。Moderna首席执行官Stéphane Bancel在声明中表示：“多年来，为个体患者的癌症创建mRNA治疗药物的想法一直是愿景，我们现在正在帮助将这一愿景变为现实。”
黑色素瘤之外：mRNA平台的范式迁移时刻
黑色素瘤虽仅占皮肤癌病例的约1%，却是皮肤癌死亡的主要诱因。据美国癌症协会数据，2026年美国预计新增约112,000例确诊病例，导致逾8,500人死亡。全球范围内，2022年新增病例超过330,000例。
INTerpath-001的积极结果为INTerpath系列临床开发项目奠定了基础。据公开信息，该项目目前包括9项II期和III期试验，覆盖非小细胞肺癌、膀胱癌和肾细胞癌等多个瘤种。Moderna此前在2024年曾寻求该疫苗的加速批准但未获FDA通过；此次III期阳性结果为此后的监管申报提供了关键临床依据。
Moderna股价自2026年初至8月18日收盘已累计上涨113%。三期试验的成败，历来被视为检验mRNA肿瘤疫苗这一技术路径的关键节点。试验主要研究者、澳大利亚黑色素瘤研究院医疗总监Georgina Long教授表示：“intismeran联合pembrolizumab有望在辅助黑色素瘤治疗领域确立全新治疗范式。”从mRNA被证实可在体内表达蛋白质，到如今在癌症治疗领域实现III期临床突破，这条技术路线走过了三十余年。此次试验结果的意义，已超越单一药物或单一适应症——它标志着mRNA作为治疗平台的价值，正在从传染病预防延伸至肿瘤治疗这一更广阔的疆域。
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